Kortizolün 1937'de E. Kendall ve Wintersteiner tarafından keşfedilmesi ve ilk kez 1938'de T. Reichstein tarafından sentezlenmesi, 1948'de Ph. S. Hench'nin bu maddeyi romatizmal eklem inflamasyonu olan bir hastayı tedavi etmek üzere ilk kez kullanmasına olanak sağlamıştır. Kortizol, kortikosteroidler olarak bilinen (günlük konuşmada basitçe kortizon olarak söz edilen) bir hormon sınıfına dahildir. Hormonlar vücudun kendi mesaj taşıyıcılarıdır. Kelime kökeni Yunanca'dan gelmektedir ve "harekete geçirmek" anlamını taşır. Hormonlar genellikle bir uyarıya yanıt olarak özel bezlerden serbestleşirler ve vücuttaki hedeflerine kan içinde taşınırlar. Daha sonra hormonlar hedef organlarında çeşitli metabolik süreçleri kontrol altına alırlar.

Kortikosteroidlerin güçlü ve hızlı anti-inflamatuvar etkisi akut ve kronik inflamatuvar hastalıkların tedavisinde hızlı bir ilerlemeye yol açmıştır ve üç kaşifine 1950'de "Nobel Ödülü" kazandırmıştır.

O zaman bile kortikosteroidlerin istenen aktivitelerine istenmeyen yan etkilerin eşlik ettiği saptanmıştır. Zamanla kişiler kortikosteroidlerin kullanımınının hedefe yönelik olmasına çabalamış ve ayrıca kullanımlarını sınırlandırarak yan etkilerden olabildiğince nasıl uzak kalınacağını öğrenmişlerdir.

Kortikosteroidler ile tedavi inflamatuvar barsak hastalığı olan hastalar için de önemli bir ilerleme sağlamıştır. 1950'lerde bu hastaların yaşam beklentisi oldukça azalmıştı, çünkü hastalığın ciddi akut alevlenmeleri için hiç bir etkili tedavi bulunmamaktaydı.

Bu nedenle, pek çok genç hasta hastalıkları nedeniyle ölmekteydiler. Kortikosteroidlerin kullanıma girmesi Crohn ve ülseratif kolit hastalarının yaşam beklentilerini neredeyse normal değerlere getirmiştir. Bugün için kortikosteroidlerle ana tedavi hedefi; bu ilaçları hastaların yüksek yaşam kalitesine sahip olacakları şekilde kullanmaktır.

"Kortizon korkusu" halkta ve aynı zamanda inflamatuvar barsak hastalığı bulunan bir çok hastada yetersiz bilgi varlığından kaynaklanan ciddi bir sorundur. Bu nedenle bu kitapçığın amacı kortikosteroidler ile tedavinin en önemli yönlerini anlaşılır bir şekilde sunmaktır.
 

Endojen hormon kortizol ve onun öncü maddesi olan kortizon adrenal (böbreküstü) bezlerde üretilmektedir.



İç ve dış olmak üzere iki kısımdan oluşan adrenaller vücutta salgı bezi görevine sahip organlardan biridir (Şekil 1).

Kortizol vücut için zorunludur. Adrenal bezlerde kortizolün üretilmesi bir kontrol edici hormon yani adrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından uyarılmaktadır (Şekil 2). ACTH, yalnızca bir kiraz çekirdeği büyüklüğünde ve 1 gr dan daha hafif bir bez olan pitüiterde (hipofiz) üretilmektedir.



Bu komplike sistemde, kortizol kendi serbestleşmesini kendisi düzenlemektedir: Kortizolün yüksek konsantrasyonları kendi serbestleşmesini engellemektedir.

Bu tip kontrol, kendini-düzenleyici bir geri-bildirim mekanizması olarak bilinmektedir. Ruh hali ve inflamatuvar stres faktörleri de bu düzenleyici döngü üzerinde etkiye sahiptir.

Kortizol normalde günün saatine bağımlı bir ritm ile salgılanmaktadır. En yüksek miktarlar sabah erken serbestleşmekte, daha küçük miktarlar daha sonra üretilmektedir (Şekil 3). İkinci ve daha küçük bir yükselme yalnızca gece olmaktadır. Böbreküstü bezleri günde yaklaşık 8-25 mg kortizol üretmektedirler.



Ağır hastalıklar gibi ciddi stres altında vücuda daha fazla kortizol gerekmektedir. Bu nedenle, adrenal bezler bu tür durumlarda günde 200-300 mg'a kadar üretim yapabilme becerisine sahiptirler.

Kortizol dahil olmak üzere tüm kortikosteroidler spesifik reseptörlere (tanıma yerleri) "bağlanarak" ve ardından onların metabolizmasını değiştirerek etki etmektedirler. Böylece, proteinlerin üretimini uyarmaktadırlar. İnsan vücudunda hemen hemen tüm hücrelerin bu tip reseptörler içermeleri nedeni ile kortikosteroidler neredeyse tüm hücreler üzerinde etkili olmaktadırlar.

Bu aktivite çeşitliliği kabaca üç gruba ayrılabilir:

1. İnflamatuvar barsak hastalığı tedavisinde etkinlik için de önemli olan anti-inflamatuvar etkiler


2. Yan etkilerin ortaya çıkmasından da sorumlu olan metabolik etkiler (genel metabolizma ile ilgili)


3. Sıvı dengesini etkileyen aktiviteler (mineral metabolizması)

• Kortikosteroidlerin Anti-inflamatuvar Özellikleri


• Anti-inflamatuvar etki kortikosteroidlerin kemik iliğindeki inflamatuvar hücrelerin çoğalmasını ve gelişmesini engellemesine, inflamatuvar hücrelerin kandan barsağa göç etmesine ve bu inflamatuvar hücrelerin aktivasyonuna bağlıdır (Şekil 4). Kortikosteroidler tüm inflamatuvar hücre tiplerinin yanısıra beyaz kan hücreleri üzerinde de (lökositler) doğrudan bir etkiye sahiptirler. Bu hücrelerde, sitokinler gibi inflamasyonu uyaran inflamatuvar hormonların serbestleşmesini inhibe etmektedirler.
   
  • Kortikosteroidlerin Metabolizma Üzerindeki Etkisi
  
  
  • Genel metabolizma üzerindeki etkileri daha da çeşitlilik göstermektedir. Kortikosteroidler karaciğer metabolizmasını, kasları, yağlı dokuları, kemikler ile bağ dokularını ve birçok başka organı etkilemektedirler.
     
    • Kortikosteroidlerin Sıvı Dengesi Üzerindeki Etkisi
    
    
    • Sıvı dengesi üzerindeki etki, kortizolün böbreklerde sıvı dengesini etkileyen bir başka hormona (aldosterona) benzemesi nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Aldosteron gibi, kortizol de vücuttaki sodyum (tuz) ve su tutulumunu artırmaktadır.

Kortizolün inflamatuvar hastalıkların tedavisinde ilk kez kullanılmasından kısa süre sonra etkinliğini artırmaya ve aynı zamanda istenmeyen yan etkilerini azaltmaya yönelik girişimlerde bulunulmuştur.

Prednizon, prednizolon ve 6-metil prednizolon gibi kortikosteroidlerin geliştirilmesi, mineral metabolizması üzerinde bir etkisi olmayan, buna karşın anti-inflamatuvar etkileri artan kortikosteroidlere yol açmıştır.

Prednizolon ve prednizon endojen kortizole göre yaklaşık dört kat daha yüksek anti-inflamatuvar etkiye sahiptir ve 6-metil prednizolon beş kat daha etkindir.

Tüm anti-inflamatuvar ve metabolik etkiler hücrelerdeki aynı reseptörler aracılığı ile gerçekleştiği için istenen etkileri istenmeyen yan etkilerden ayırmak çok zor olmaktadır. Sistemik yan etkilerin en aza indirilmesi amacıyla kanda dolaşım tarafından üretilen aktif maddenin doğrudan inflamasyon yerine taşınmasına yönelik girişimlerde bulunulmuştur.

Başlangıçta yalnızca barsakta yani inflamasyonun yerleştiği yerlerde yüksek bir kortikosteroid konsantrasyonuna ulaşan ülseratif kolit tedavisine yönelik formülasyonlar üretilmiştir. Lavmanların geliştirilmesi ile bu amaca kısmen erişmek mümkün olmuştur.

Rektumda ve kalın barsağın son kısımlarında kortikosteroid lavmanların kullanımı ile göreceli olarak yüksek lokal kortikosteroid konsantrasyonlarına ulaşılabilmiştir (Şekil 5).

Yine de, bu yolla uygulanan kortikosteroidlerin bazıları barsak mukozasından emilmekte ve daha az oranda olsa da istenmeyen yan etkilere yol açmaktadır. Kortizol içeren köpüklerin geliştirilmesi lokal kullanım için lavmanlara bir alternatif olmuştur.



Yine de, daha ağır hastalık olgularında yeterli tedavi etkisine ulaşmak için kortikosteroidler tablet, kapsül ve hatta intravenöz enjeksiyonlar formunda uygulanmalıdır.

Kortikosteroidlerin yan etkilerini azaltırken etkinliklerini koruma çabası sonucunda son yıllarda "topikal" kortikosteroidler adı verilen maddeler geliştirilmiştir. Topikal terimi, aktivitenin esas olarak inflamasyon yerinde lokal düzeyde ortaya çıktığı anlamına gelmektedir. "Topikal" kortikosteroidlerin ilkeleri, uzun yıllardan beri astım tedavisinde kullanılmış olup günümüzde ileum ve/veya çıkan kolon tutulumu olan akut Crohn hastalığı tedavisinde ruhsat almış bulunan budesonid örneği kullanılarak anlatılacaktır.



Budesonid çok yüksek düzeyde aktif bir kortikosteroiddir. Oral ya da rektal yolla verildiğinde inflamasyon alanında etki ettikten sonra hemen emilerek karaciğere taşınır. Burada, budesonidin %90'dan fazlası, şimdiye dek kullanımda olan kortikosteroidlerin aksine, karaciğerden ilk geçiş sırasında parçalanır ve böylece yalnızca küçük bir kısmı vücuda geçer. Bu, daha az yan etkinin beklenmesi gerektiği anlamına gelmektedir (Şekil 6).

Barsaktaki lokal inflamasyon alanına ulaşması için budesonidin daha önce, diğer bir deyişle, barsağın daha üst kısımlarında emilmemiş olması gereklidir. Sonuçta, aktif ajanın yalnızca inflamasyon alanında (özellikle ince ve kalın barsak sınırında) serbestleştiğinden emin olmak amacıyla özel bir kaplama kullanılmalıdır.

Ancak, bu kaplamalar nedeniyle özofagusta, midede ve ince barsağın üst kısımlarında, örneğin duodenumda (oniki parmak barsağı) bulunan inflamasyonun bu formülasyonlar ile tedavi edilemediği bilinmelidir. Dahası, ağır hastalık durumlarında sistemik aktiviteye sahip kortikosteroidlerin kullanımı gerekli olabilir.
 

Kortikosteroidler inflamatuvar barsak hastalıklarının (ülseratif kolit ve Crohn hastalığı) akut alevlenmelerinin tedavisinde günümüzdeki en etkin ilaç tedavileridir. Yine de, sistemik olarak aktif kortikosteroidler ile uzun süreli tedaviden olabildiğince kaçınılmalıdır.

• Hafif-Orta Şiddette Aktif Ülseratif Kolit


• Hafif-orta şiddette aktif ülseratif kolitte, 5-aminosalisilik asit (mesalazin) ile tedavi genellikle yeterli olmaktadır. Bazen, kısa süreli sistemik kortikosteroid tedavisi ile semptomlarda çok daha hızlı bir hafifleme sağlanabilmektedir. Çoğu hasta bu tedaviye hemen yanıt vermektedir. Ancak, terapötik yararlar yan etkilerin ortaya çıkması ile bir miktar azalmaktadır.
   
  • Sol Taraflı Ülseratif Kolit
  
  
  • Kalın barsağın yalnızca son 50 cm'sinin etkilendiği sol taraflı ülseratif kolitte, 5-aminosalisilik asit (mesalazin) lavmanları ve gerektiğinde inflamasyon alanında yüksek aktif madde konsantrasyonlarına ulaşan kortikosteroid lavmanlar ya da köpük preparatları tercih edilebilir. Ağır olgularda 5-aminosalisilik asit (mesalazin) ve rektal kortikosteroid kombinasyonu ve hatta muhtemelen lavman ve oral formülasyon (tablet, kapsül) kombinasyonu kullanılması gerekli olabilir.
     
    • Şiddetli Ülseratif Kolit
    
    
    • Şiddetli ülseratif kolit her zaman hasta için bir tehlike oluşturmaktadır. Bu olgularda tabletlerin yine de etkin olup olamayacakları sıklıkla bilinmemektedir. Diğer yandan, lavmanlar ve köpük preparatları ağır diyare durumunda genellikle yeterli süre barsakta tutulamamaktadır. Bu nedenle, bu tür olgularda hastanın yatırılarak tedavisi ve yüksek dozda kortikosteroidlerin intravenöz yolla uygulanması gerekmektedir. Hastalığın şiddetine göre ek terapötik uygulamalar yapılmalıdır.
       
      • İnaktif Ülseratif Kolit-Remisyon İdamesi
      
      
      • Şimdiye dek bilinenler ışığında kortikosteroidler remisyonun idamesi (remisyon = semptomsuzluk/aktif hastalığın olmaması) amacıyla kullanılmamalıdır, çünkü bunu sağlamaları mümkün değildir ve bu hastalar yalnızca yan etkiler nedeniyle sıkıntı çekeceklerdir. Bu tür olgularda 5-aminosalisilik asit (mesalazin) içeren preparatlar kullanılmaktadır.

        
         

• Hafif-Orta şiddetli Aktif Crohn Hastalığı


• Hafif-orta şiddetli ciddi akut Crohn hastalığı atakları günümüzde ya 5-aminosalisilik asit (mesalazin) ya da kortikosteroidler ile tedavi edilebilmektedir. Kortikosteroidler 5-aminosalisilik asitten daha etkindir. Bu, topikal etki eden kortikosteroid budesonid için de geçerlidir. Kortikosteroidler açısından, akut Crohn hastalığı tedavisinde 6 aylık tedavi yaklaşımı (Tablo 1) giderek terkedilmektedir, çünkü hastaların büyük kısmı bu tür tedaviye daha erken yanıt vermektedir. Dahası, sistemik kortikosteroidlerin yan etki oranı tedavi kısaldıkça azalmaktadır.
  
  
  
  Günümüzde hastalık aktivitesine bağlı olarak değişiklik gösteren doz azaltılması önerilmektedir.
  
  "Topikal" kortikosteroid budesonid, Crohn hastalığı tedavisinde oral bir preparat olarak da kullanılmaktadır. Kapsül şeklinde verilen budesonid ince barsakta ve kalın barsakta granüllerden serbestleşmektedir ve doğrudan barsak mukozası üzerinde etki etmektedir. En iyi sonuçlar ince barsağın son kısmında (terminal ileum) inflamasyon olduğunda elde edilmektedir. Emilimden sonra budesonid karaciğerde inaktive olmaktadır. Rektum etkilenmişse, lavmanlar ya da sistemik kortikosteroidler ile kombinasyon tedavisi önerilmektedir.
   
  • Şiddetli Aktif Crohn Hastalığı
  
  
  • Ülseratif kolitte olduğu gibi bu olgularda da hastanede yatarak tedaviyi ve enjeksiyon formunda yüksek dozda kortikosteroid uygulanmasını gerektiren ciddi bir durum söz konusudur. Bu tür olgularda gerekirse, ek tedaviler yapılmalıdır.
     
    • İnaktif Crohn Hastalığı - Remisyon İdamesi
    
    
    • Bu alanda birbiri ile tutarlı olmayan sonuçlara sahip birkaç terapötik çalışma bulunmaktadır. Genel olarak, kortikosteroidler şimdilik remisyonun idamesi amacıyla önerilmemektedir.

Sistemik kortikosteroidler ile uzun süre tedavi, sıklıkla, dozun azaltılmasını ya da tedavinin kesilmesini gerektiren yan etkilere yol açmaktadır. Trunkal obezite ile birlikte kilo artışı, aydede yüzü, buffalo hörgücü, deride gerilme çizgileri (striya) gibi kortikosteroidlere ilişkin bir takım yan etkilerin eş zamanlı olarak ortaya çıkmasına Cushing sendromu adı verilmektedir. Kortikosteroidlerin olası yan etkileri Tablo 2'de sıralanmıştır.



Kortikosteroid tedavisi ile ilişkili olası sorunların uzun listesi daha az yan etkilere sahip yeni kortikosteroidlerin araştırılmasının ne kadar önemli olduğunu da vurgulamaktadır.

Aşağıdaki bölümde kortikosteroidlerin olası yan etkilerinden bazıları daha ayrıntılı olarak anlatılacaktır ve bunlar konusunda ne yapılabileceğine ilişkin önerilerde bulunulacaktır.

Osteoporoz (kemik erimesi) uzun süreli kortikosteroid tedavi sonrasında sık rastlanan ve ciddi olabilen bir komplikasyondur. Kemiklerde kırılmalar ortaya çıkabilmektedir. Kortikosteroidler, barsaktan kalsiyum emilimini engelleyerek ve parathormon (kemik yıkımı yapan bir hormon) serbestleşmesini uyararak kemik oluşumunu engellemekte ve yıkımını uyarmaktadırlar. Gerekirse, kalsiyum ve D vitamini alınmalıdır. Kortikosteroid ile ortaya çıkan kemik nekrozu kemiğe kan akımının ciddi şekilde bozulduğu bir durumdur. Seyrek rastlanması bir şanstır. Esas olarak kalça eklemini etkilemekte ve ağrı ile ortaya çıkmaktadır.

Kortikosteroidler ile uzun süreli tedavi, vücuttaki kortizol üretiminin baskılanmasına bağlı olarak böbreküstü bezlerde küçülmeye yol açabilmektedir.

Bu nedenle kortikosteroidlerle tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılması ve böbreküstü bezleri kendini yenilemesi için yeterli zamanı olması için bu ilaçların dozu azaltılarak ve yavaşça bırakılması gerekmektedir.

Lens opasiteleri (kataraktlar) ve gözün iç basıncında artış (glokom) da çok seyrek görülmektedir. Tanının erken evrede konabilmesi için, kortikosteroidler ile uzun süre tedavi olan hastalarda düzenli göz muayeneleri yapılmalıdır. Gerekirse ilaç değiştirilmeli ya da tedavi kesilmelidir. Ağır halsizlik ya da baygınlık kortikosteroid dozunun hızla azaltılmasının tipik semptomları olabilir.

Kortikosteroidler ile immün (bağışıklık) sistemin baskılanması infeksiyonlara direnci de azaltmaktadır. Bu nedenle, karında ele gelen kitleler olduğunda, kortikosteroid tedavisine başlanmadan önce bir apse (iltihap birikimi) bulunmadığından emin olunmalıdır.
 

Düşük riski artmamıştır. Gebeliğin son döneminde yüksek dozda kortikosteroidler kullanılmışsa, yenidoğanın bir çocuk hastalıkları uzmanı tarafından dikkatle incelenmesi gerekmektedir. İnflamatuvar barsak hastalığının yetersiz tedavisi, hem anne hem de bebek yönünden, yeterli kortizol tedavisine göre çok daha fazla tehlike yaratabilir. İlaçla deneyimlerin sınırlı olması nedeniyle budesonidin gebelikte kullanımına ilişkin genel bir öneri bulunmamaktadır.

Kortizol anne sütüne geçebilir ve böylece bebeğe ulaşabilir. Kortizol metabolizmasının baskılanması olası görünmektedir. Bu durum çocuk hastalıkları uzmanı tarafından dikkatle incelenmelidir. Kalıcı hasar beklenmemektedir.
 

5-aminosalisilik asit (5-ASA; mesalazin): İnflamatuvar barsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan birçok ilacın aktif maddesi

Apse: İltihap birikimi

ACTH: Adrenokortikotropik hormon; kortikosteroidlerin oluşumunu ve salgılanmasını uyaran kontrol edici hormon. ACTH pitüiter bezde üretilmektedir.

Aldosteron: Sıvı dengesini etkileyen ve böbreküstü bezden salgılanan hormon

Kemik nekrozu: Kemiğe kan akımında ağır bozulma ve kemik dokusu yıkımı

Budesonid: Kapsül ya da lavman şeklinde verilebilen topikal etkili bir kortikosteroid.

Katarakt: Göz lensinde çeşitli faktörler (doğumsal ya da edinsel) nedeniyle olan opasite

Kolon: Kalın barsak

Kortikosteroidler: Böbreküstü bezlerden serbestleşen hormon sınıfı

Kortizol: Çok çeşitli metabolik süreçleri düzenleyen kortikosteroid ailesine dahil hormon

CRH: Kortikotropin serbestleştirici hormon; ACTH salgılanmasını düzenleyen bir kontrol edici hormon. CRH hipotalamusta üretilmektedir.

Crohn hastalığı: Hastalığı ilk kez tanımlayan doktor olan Dr. Burill B. Crohn'un adını almış olan sindirim kanalının inflamatuvar hastalığı. İleum (ince barsağın bir kısmı) ve kolon (kalın barsak) bölgesinde sıktır.

Cushing sendromu: Plazmada kortizol artışı sonucunda ortaya çıkan ve uzun süre ve yüksek dozda kortikosteroid uygulanması ile görülebilen tipik klinik tablo.

Sitokinler: İnflamatuvar reaksiyonlara aracılık eden hormonlar

Diferansiyasyon: Hücrelerin daha ileri gelişimi (özelleşmesi)

Glokom: Göz içinde basınç artışı bulunan göz hastalıklarına ilişkin genel terim

Hormon: Vücutta üretilen ve metabolik süreçleri düzenleyen mesaj taşıyan bir madde

Hipotalamus: Orta-beyinde yer alan özel bir sinir bölgesi

İleum: İnce barsağın son kısmı

İmmün sistem: Bağışıklık sistemi

Göç: İnflamatuvar hücrelerin kandan barsağa hareketi

Osteoporoz: Artmış kemik kaybı ve/veya azalmış kemik oluşumu yoluyla kemik dokusu kaybı

Parathormon: Paratiroid bezlerinde üretilen ve diğer işlevlerinin yanısıra kemik yıkımını artıran hormon

Proliferasyon: Hücre çoğalması

Psikoz: Kişinin düşünsel yapısının ve muhakeme gücünün şiddetli bir şekilde bozulması

Remisyon: Kronik bir hastalıkta semptomsuz olma durumu

Ülseratif kolit: Kalın barsağın kronik inflamasyonu