Crohn Hastalığında Rehber Niteliğindeki "THE AMERİCAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY" Dergisinde Yayınlanan Makale "Practice Guideline, Management of Crohn's Disease in Adults"

ERİŞKİNDE CROHN HASTALIĞI

Uygulamada Rehber
The American Journal of Gastroenterology, Mart 2001, Cilt 96, Sayı 3, Sayfa 635-643

Stephen B. Hanauer,
William Sandborn.

Önsöz:

Klinik pratikte rehberler (guideline) özel tıbbi problemlere yaklaşımı amaç edinir. Bu rehberler yayınlanmış literatür ve derlemelerden elde olunan bilimsel olarak geçerli araştımaların yorum ve karşılaştırmalarıyla oluşturulur. Veriler objektif çalışmalarla çelişen nitelikte ise öneri uzmanların uzlaşıları zemininde (consensus report) gerçekleştirilir. Rehberler uzmanlık alanlarına bakılmaksızın tüm doktorların klinik sorunlarına hizmet etmeyi amaçlar.Rehberler kabul edilmiş yaklaşımlar ve standart durumlardaki katılık dışında esnek olmak durumundadır. Herhangi bir sağlık probleminde geniş seçenekli çözümler sunar. Hekim hastalık ve hastasının durumuna en uygun seçeneği belirlemelidir. Bu rehberler American College of Gastroenterology ve Practice Parameters Committee nin desteğiyle geliştirilmiştir. Dökümanlar dışında uzman görüşleri alınmıştır. Komite ilgili uzmanlık alanları dışında ilişkili alanlardaki rehberleri gözden geçirmiştir. Sonuç önerileri, en son yenilenmiş veriler, ilgili bilimsel gelişmeler ve dökümanlar göz önüne alınarak yapılmıştır.

Giriş:

Crohn hastalığı fokal, asimetrik, transmural ve genellikle granülomatöz inflamasyonla gastrointestinal (GI) sistemi etkileyen, sistemik ve ektraintestinal komplikasyon potansiyeli taşıyan klinik ve patolojik spektrumu kapsar (1). ABD de diğer batı ülkelerinde olduğu gibi insidans 5/100000 ve prevalans 50/100000 dolayındadır (2, 3).Hastalık herhangibir yaşta özellikle ikinci ve üçüncü dekatlarda tanı alır. Crohn hastalığı taklit ettiği diğer inflamatuvar barsak hastalıklarından ayırtedilmelidir. Crohn hastalığı medikal veya cerrahi yolla kür sağlanamayan bir hastalık olmakla birlikte, tedavide amaç semptomların kontrolü, hayat kalitesinin artırılması, kısa ve uzun dönem toksisite ve komplikasyonların minimize edilmesi olacaktır (4). Tedavi yüklenmesine rağmen, hastaların çoğunda uzun süreli iyilik hallerini, kısa süreli morbidite aralıkları böler (5). Daha sık görülen diğer GI hastalıklara görece seyrek görülmesine rağmen Crohn hastalığının ABD’ e yıllık tedavi maliyeti 2 milyar dolardır (6, 7). Bu maliyet yeni geliştirilen biyolojik yaklaşımlarla bir yandan artmaktadır (8). Bu rehberlerin önceki yayınlarından farkı, az da olsa gelişen hastalık heterojenitesi ve yerleşime özel tedavi potansiyellerindeki ilerlemeyi içeriyor olmasıdır (10). Bu yenilemede yine tedavi organizasyonu, hastalığın şiddeti ve lokalizasyonuna göre uygulama modifikasyonu göz önüne alınarak düzenlenmiştir.

Klinik Tablolar:

Crohn hastalığının tanısı, heterojen oluşu, sinsi ortaya çıkışı, diğer inflamatuvar barsak hastalıklarıyla çakışan klinik özelikleri ve/veya ekstraintestinal belirtileri nedeniyle güç olabilir. Altta yatan inflamatuvar prosesi yansıtan karakteristik yakınmalar, kronik veya nokturnal diyare, karın ağrısı, kilo kaybı, ateş ve rektal kanamadır (1). Klinik belirtiler ise solgunluk, kaşeksi, abdominal kitle veya hassasiyet, veya perianal fissur, fistül veya abselerdir. Ekstraintestinal bulgular ise: göz, cilt veya eklemlerin inflamasyonla giden bozuklukları, çocuklarda büyüme-gelişme geriliği veya sekonder seks karakterlerinin gelişiminde gerilikle karakterizedir (11, 12). Genellikle ortaya çıkışı sinsi olmakla birlikte fulminan bir tablo ile yada toksik megakolon ile ortaya çıkabilir (13). Potansiyel heterojenite, bireysel tezahürler ve komplikasyonlara rağmen, klinik sonuçların tayininde hastalık lokalizasyonu (14) ve tipi (inflamatuvar, fibrostenotik, fistülizan) (15) klinik sonuçların ayırdımında önemlidir.

İleum ve kolon, intestinal obstrüksiyon, inflamatuvar kitle veya abselerle komplike olabilen en sık tutulan lokalizasyonlardır (14, 16). İleitin akut ortaya çıkışı apendisiti taklit edebildiği gibi, nadir de olsa Crohn hastalığı sadece apendix bölgesini tutabilir. Perianal tutulum sık ve kimi zaman da barsak belirtilerinden önce ortaya çıkabilir (17). Kolonda sınırlı Crohn hastaları sıklıkla, rektal kanama, perianal komplikasyonlar, cilt ve eklemleri tutan ekstraintestinal belirtilerle başvururlar (18). Kolona sınırlı hastalığı olan bu grubu ülseratif kolitten ayırtetmek zor olabilir (19). Diffüz jejunoileitis daha az sıklıkta görülen bir varyant olup, sıklıkla multifokal stenozlar, bakteriyel overgrowth ve protein kaybettiren enteropati ile komlikedir (20). Mide ve duodenum tutulumu, epigastrik ağrı, bulantı, kusma, veya gastrik çıkış obstrüksiyonunu içerir (21).

Crohn hastalığının intestinal inflamasyonla ilişkili ekstraintestinal bulguları: spondiloartritler (ankilozan spondilit ve sakroileit), periferal artrit, cilt tutulumları (eritema nodosum ve pyoderma gangrenosum), göz inflamasyonu (uveit veya sklero-konjunktivit), primer sklerozan kolanjit, ve hiperkoagulabilitedir (22). İlave olarak Crohn hastalığı, emilim bozukluğu ile ilişkili sekellerle komplike olabilir (anemi, kolelithiazis, nefrolithiazis, veya metabolik kemik hastalıkları gibi). Giderek daha fazla dikkati çeken bir durumda, uzun izlemde GI adenokarsinom ve nadiren lenfoma gelişimidir (23).

Tanı:

Crohn hastalığının tanısı, endoskopik, radyografik, ve fokal, asimetrik, transmural veya granülomatöz görünümün dökümante edildiği patolojik bulguların bileşkesi baz alınarak konulur. Tanıya ulaşmak için sırasıyla ortaya çıkış belirtileri, muayene bulguları, ve anormal laboratuvar sonuçları ele alınır.

Genel

Kronik veya noktürnal diyare, karın ağrısı, barsak obstrüksiyonu, kilo kaybı, ateş, gece terlemesi, veya alttayatan intestinal inflamasyon, fibrozis, veya fistül belirtileri Crohn hastalığı düşündürmelidir. İnfeksiyöz, iskemik, radyasyon yada özellikle nonsteroid antiinflamatuarlar olmak üzere ilaca bağlı inflamatuvar barsak hastalıkları, veya ülseratif kolit, “celiac” hastalık, mikroskopik kolit gibi idiyopatik, ve ““irritable”” barsak sendromu ayırıcı tanıda öncelikle gözönüne alınmalıdır. Gayta örneğinde lökosit intestinal inflamasyonu düşündürür. İshal hali varlığında enterik patojenler, parazit ve yumurtaları ile Clostridium difficile aranmalıdır (24, 25). Saccharomyces cerevisiae ya karşı antikor şeklindeki serolojik testler Crohn tanısını destekler (26). Ancak yeterince spesifik ve sensitif olmadığı gibi tarama testi de değildir (27, 28).

Radyolojik görünüm:

Crohn hastalığı tanısı hünerli ellerde hava kontrast baryum enema, incebarsak pasaj veya “enteroclysis” gibi kontrast radyografik yöntemlerle konulabilir ve hastalığın lokalizasyonu ve intestinal komplikasyonları da değerlendirilebilir (29, 30).



Radyoaktif madde ile yüklü lökositle yapılan sintigrafi inflamatuvar ve inflamatuvar olmayan özellikleri ayırt edebilir ve bazen klinik çalışmalarda semptomlar ve anatomik yada yapısal çalışmalar uyuşmazlık olduğu zaman kullanılabilir (31). Abdominal yada endoskopik ultrason, bilgisayarlı tomografi yada manyetik rezonans görüntüleme intraabdominal kitle/abse yada perianal komplikasyonları ayırt edebilir (32).

Endoskopi

Crohn hastalığının tanısını doğrulamada, hastalığın lokalizasyonunu değerlendirmede yada patolojik tanı için biyopsi almada alt ve üst endoskopi kullanılmaktadır (31,33). Steroid tedavisinden sonra endoskopik görüntü ve hastalık aktivitesi korele bulunmamıştır (34) fakat şimerik anti-tümör nekrozis faktör (anti-TNF) monoklonal antikor ile tedavi edici etki ve mukozal iyileşme yakın ilşki içindedir (35). Son zamanlarda Üst GIS endoskopideki fokal gastrit bulguları Crohn hastalığını gösteren ve Helicobacter pylori ile ilşkili bulgulardan ayırt edilmesinde tanımlanmıştır (36,37). Kolonoskopi ile cerrahi anastomozların değerlendirilmesi klinik relaps ihtimalini ve operasyon sonrası rekürrensi erken dönemde tanımlamada kullanılmaktadır (38). Tanı koymada, ülseratif kolit ve Crohn hastalığı ayrımında, kendini sınırlayan akut koliti, displazi yada kanseri ekarte etmede endoskopik biyopsi kullanılmaktadır (31,33).

Alevlenmede rol alan faktörler

Crohn hastalığının alevlenmesinde rol alan faktörler şunlardır: birlikte olan enfeksiyonlar ( üst solunum enfeksiyonu ve Clostridium difficile enfeksiyonunu içeren bağırsak enfeksiyonları) sigara içimi (39) ve nonsteroid anti-inflamatuvar ilaç kullanımı (25). Stresin Crohn hastalığının başlamasında ve alevlenmesindeki etkisi tartışmalıdır (40). Birçok hasta (ve aile üyeleri) stresin hastalığın başlamasında ve devamında önemli bir faktör olduğuna inansa da hastalığın oluşumu ile psikolojik yatkınlığı yada stres ile alevlenme arasında ilişki kurulamamıştır.

Hastalık Aktivitesinin Değerlendirilmesi
Tedavi; hastalığın lokalizasyonuna, hastalık ciddiyetine ve ekstraintestinal komplikasyonlara göre belirlenir. Hastalığın aktivitesini gösteren altın standart bir yöntem olmadığı için hastalığın ciddiyetini belirlemede klinik parametreler, sistemik bulgular ve hastalığının kişinin gündelik hayatını ne kadar etkilediği göz önene alınarak değerlendirilir (4). Tedaviyi etkileyen diğer ek faktörler: büyümenin ve beslenmenin değerlendirilmesi, ekstraintestinal komplikasyonların, tedavinin indüklediği komplikasyonların değerlendirilmesi, sosyal ve emosyonel destek ve hastalık hakkında eğitimdir (41).
Hastalık yerleşiminin heterojen paterni, komplikasyonları ve “irritable” barsak sendromu ile birlikte bulunması Crohn hastalığının aktivitesinin belirlenmesini komplike hale getirir (10). Hastalığı tanımlayan tek bir altın standart indikatör yoktur. Kontrollü çalışmalarda klinisyen ve hastanın iyilik halinin korele olarak belirtmelerinde güvenilir hastalık aktivitesini belirleyici kombine göstergeler kullanılmışır, fakat bunlar klinik uygulamada sıklıkla kullanılmamaktadır. Henüz otörler hastalık aktivitesini belirleyen tek bir öneri belirleyememişlerdir (42). Amerika Birleşik Devletlerinde en son kabul edilen tedavi “Crohn hastalık aktivite indeksi” (4) ve “fistül kapanma”’ sında tanımlanan “klinik iyileşme” ve “klinik remisyon” a dayanmaktadır. Diğer araştırmacılar ise her nekadar hastanın şikayetlerine ve hekimin subjektif gözlemine uygun olsa da, steroid azaltılması yada kesilmesi yada cerrahiden kaçınma gibi kişisel hedefler kullanmışlardır (10).
Cerrahi anastomazlarda tekrarlayan hastalığın bulunmasına göre (38) olduğu gibi ileal ve kolonik lezyonları belirlemek için endoskopik göstergeçler belirlenmiştir (43). Aynı zamanda perianal hastalığı (44) ve hayat kalitesini (45) değerlendirmek için çeşitli araçlar geliştirilmiştir. Genellikle Crohn hastalığı için tedavi hedefi semptomları ortadan kaldırmak ve mümkün olduğunca en az yan etki ve uzun dönemli sekel ile, hastanın genel iyilik halini sürdürebilmektir. Maliyet sıkıntısı, yeni biyolojik maddelerin geliştirilmesi ile önemini giderek artırmaktadır (7,8) fakat tedavi kararını henüz etkilememektedir.

Çalışma Tanımları
Yayınlanan son rehberden sonra Crohn hastalık aktivitesinin çalışma tanımları değişmemiştir. Bu tanımlar aşağıda belirtilmiştir:

HAFİF-ORTA HASTALIK. Hafif-orta Crohn hastalığı; dehidratasyon bulguları, toksisite (yüksek ateş, titreme, takatsizlik), karında hassasiyet, ağrılı kitle, obstrüksiyon, yada %10’un üzerinde kilo kaybı bulunmayan, oral beslenmeyi tolere edebilen ayaktaki hastalar için kullanılır.

ORTA-CİDDİ HASTALIK. Orta-ciddi hastalık; hafif-orta hastalık için uygulanan tedaviye yanıt vermeyen hastaları yada ateş, belirgin kilo kaybı, karın ağrısı yada hassasiyet, intermitan bulantı yada kusma (obstrüksiyon bulguları olmadan) yada belirgin anemi gibi çok belirgin semptomları bulunan hastaları kapsar.

CİDDİ-FULMİNAN HASTALIK. Ciddi-fulminan hastalık; steroid başlanmasına rağmen semptomları sebat eden hastane dışı hastaları, yada yüksek ateş, inatçı kusma, intestinal obstrüksiyon bulguları, rebaund hassasiyet, kaşeksi bulunan yada abse bulunan hastaları kapsar.

REMİSYON. Remisyon; asemptomatik yada inflamatuvar sekel olmayan hastaları tanımlar ve akut medikal tedaviye cevap vermiş yada cerrahi sonrası rezidü hastalığı kalmamış hastaları kapsar. Hastalığı iyi halde tutabilmek için steroid kullanılması gerekiyorsa steroid bağımlılığı olarak tanımlanır ve genellikle “remisyonda” olarak kabul edilmez.

TEDAVİ

GENEL

Tedavi önerileri hastalığın lokalizasyonuna, ciddiyetine ve komplikasyonlarına bağlıdır. Tedavi yaklaşımı, semptomatik cevaba ve medikal tedaviye olan uyuma göre kişiselleştirilmiştir. Tedavi; akut hastalığın tedavi edilmesi, daha sonra da remisyonun devam ettirilmesi şeklinde sıralanmıştır. Cerrahi girişimin; tıkayıcı darlıklarda, süpüratif komplikasyonlarda yada medikal tedaviye dirençlil hastalıklarda uygulanması önerilmektedir.
Narkotik aneljeziklere perioperatif dönem dışında tolerans ve alışkanlık gelişebileceğinden kronik hastalığın tedavisinde kaçınılmalıdır.

HAFİF-ORTA AKTİVİTELİ HASTALIK

İleal, ileokolonik yada kolonik hastalık bir oral aminosalisilatla tedavi edilir (bölünmüş dozlarda mesalamin 3.2-4 g yada sulfasalazin 3-6 g/gün). Alternatif olarak metranidazol 10-20 mg/kg/gün dozunda sülfasalazine cevap vermeyen hastaların bir kısmında etkili olabilir. Günde 1 gr. siprofloksasin meselaminle eşit etkiye sahiptir ve yakın gelecekte ileumda açılan budesonid, alternatif olarak bulunabilecektir.

1970 ve 1980’lerde Amerika Birleşik Devletleri’nde (47) ve Avrupa’da (48) tamamlanmış geniş kontrollü klinik çalışmalarda ileokolonik ve kolonik Crohn hastalığı olanlarda 16 haftalık sülfasalazin tedavisinin plaseboya göre üstün olduğu gösterilmiştir. Steroide göre az etkili olmasına rağmen hastaların yarısında klinik remisyon sağlanmıştır. Sülfasalazinin, sadece ince bağırsakta aktif tutulum olan vakalarda uzun süreli etkili olmadığı görülmüştür (47,48,49,50). Klinik çalışmalar, henüz sülfasalazin ve alternatif aminosalisilatların etkinliğinin karşılaştırılması için yeterli büyüklüğe ulaşmamıştır (51). Tüm çalışmalarda meselaminin plaseboya üstün olduğu gösterilemese de değişik mesalamin formüllerini hafif-orta Crohn hastalığının akut ataklarının tedavisi için 3.2-4 gr/gün dozlarında etkili olduğu bulunmuştur. İleal, ileokolonik veya kolonik hastalıklarda mesalamin formülasyonlarının farklılıklarının karşılaştırılması henüz yeterli düzeye ulaşmamıştır. Klinik uygulamada sıkça kullanılmasına rağmen distal kolonik hastalıkta topikal etkilerinin belirlenmesi amacıyla, ne rektal mesalamin nede rektal kortikosteroid kontrollü çalışmalarda yeteri kadar araştırılmamıştır.
Hafif-orta hastalıkta 10-20 mg/kg metranidazol plasebo ile karşılaştırılmış ve ileokolit ve kolitte izole ileal hastalıktan daha etkin bulunmuştur (56). Örnek büyüklüğü bir doz cevabı belirlemek için yetersizmiş. İskandinav çalışmasında metranidazol 16 haftalık sülfasalazinle karşılaştırılmıştır (57). Sülfasalazine cevapsız olup metranidazole yanıt veren hastalar, bunun tersine göre daha fazla olsa da ilk cevaplar benzer bulunmuş.Uzun süreli metranidazol tedavisine ait veriler henüz yetersizdir fakat metranidazole bağlı periferik nöropati riski olduğu için hastalar parestezi semptom ve bulguları açısından izlenmelidir.
Altı haftalık kontrollü çalışmada, günde 1 gr siprofloksazin ve 4 gr/ gün mesalamin karşılaştırılmıştır (58). Her grupta yaklaşık % 50 hastada klinik remisyona ulaşılmıştır. Kontrollü olmayan çalışmalarda, siprofloksazin ve metranidazol kombinasyonu ile, her ilacın tek başına sağladığından daha iyi sonuçlar alındığı gösterilmiştir (59,60). Buna karşıt, kontrollü çalışmalarda antimikobakteriyel ajanların birlikte kullanımının ne kısa nede uzun dönem yararları gösterilmemiştir ( 61).
Bazı ülkelerde, distal ileum ve/veya sağ kolonu tutan hafif yada orta aktiviteli Crohn hastalarında, henüz FDA tarafından onaylanmamış kontrollü salınan budesonid tedavide başarıyla kullanılmaktadır (62).
Üst intestinal sistem tutulumlu (özefagus, gastroduodenal ve jejunoileal) Crohn hastalarının tedavisi ile ilgili çalışmalar yetersizdir. Kontrollü olmayan çalışmalarda üst GIS Crohn hastalığında, semptomların tedavisinde asit baskılayıcı ilaçlar ve proton pompa inhibitörleri kullanılmıştır (63, 64, 65, 66). Jejunoileitte sıklıkla ince barsakta aşırı bakteri çoğalması olur (21,67), uygun antibiyotik tedavisine cevap verir.
Başlangıç tedavisine cevap birkaç hafta içinde mutlaka değerlendirilmelidir. Aktif hastalıkta tedavi, semptomatik remisyon yada düzelmede başarısızlık olana kadar devam etmelidir. Remisyondaki hastalarda idame tedavisine geçilebilir. Semptomları devam eden hastalarda alternatif tedaviye geçilebilir.

Orta–ağır hastalık
Orta-ağır hastalar yeniden kilo alıncaya (genelde 7-28 gün) ve semptomlar düzelinceye kadar 40-60 mg/ gün prednison yada 9 mg/gün budesonid ile tedavi edilir. İnfeksiyon yada abse durumu uygun antibiyotik tedavisi veya drenaj (perkütan yada cerrahi) gerektirir. Kortikosteroitlere yanıtsız yada kontrindike hastalarda , alternatif olarak infliksimab infüzyonu etkili olabilir.
Crohn hastalığında steroid dozunun belirlenmesi ile ilgili uygun doz karşılaştırılmalı çalışmalar yapılmamıştır (68). Plasebo-kontrollü karşılaştırmalı çalışmalarda, 0,5-0,75 mg/kg7gün (yada 40 mg/gün) prednison yada eş değeri steroidlerle karşılaştırılabilir klinik etkiler, yaklaşık % 50-70 oranında bulunmuş, klinik remisyon 8-12 haftalık tedaviler ile sağlanmıştır (47, 48, 69, 70, 71). Klinik cevap alınınca, steroid dozu hızla düşürülmelidir. Genellikle 20 mg kadar doz hafta bir 5-10 mg azaltılır. Sonrasında haftada bir 2,5-5 mg azaltılarak kesilir (4).
Enterik kaplı budesonid formu 9 mg/gün dozunda verilir. Aktif ileal ve ileoçekal tutulumda 40 mg/gün prednisona göre karşılaştırılabilir faydalı etkileri (69, 70, 71), plaseboya göre üstünlüğü gösterilmiştir (72). Budesonit için steroide bağlı yan etkiler daha azdır. Buna rağmen adrenal supresyon yapabilmektedir.
Akut olarak steroidle tedavi edilen (özellikle sigara içiciler yada kolonik tutulumu olanlar) hastaların % 50’den fazlası steroid bağımlı (73) yada steroid dirençli oluyorlar (74). Kortikosteroidlerin yanına aminosalisilatların eklenmesinin ne kısa nede uzun dönemde yararları gösterilememiştir (48, 75, 76). Erişkinlerde azatiyopirin ve merkaptopurinlerin steroide göre gösterilebilir yararları vardır, ama bu tedavinin 4. ayından sonra ortaya çıkmaktadır (77). Merkaptopurin yada azatiyopirin ile ilgili doz-cevap çalışmaları henüz yapılmamıştır. Merkaptopurini primer metabolize eden enzim olan thiopurin metiltransferazın genetik polimorfizmi tanımlandı, bu da merkaptopurinin (6-thioguanin) metabolitinin ölçümüne ve tedavinin düzenlenmesine yardımcı olmuştur (78). Çalışmalarda 2,5 mg/kg oral azatiyopirinin etkisi gösterilmiş olmasına karşın, günümüzde optimal doz ve terapötik izlem şekli henüz tam olarak belirlenememiştir (77). Azatiyopirinin intravenöz yükleme dozunun 2mg/kg/gün oral dozuna üstünlüğü bulunmamaktadır (79). Steroid bağımlı hastalarda steroid dozunun azaltılması için, haftada bir intramüsküler veya ciltaltı 25 mg paranteral metotreksat genelllikle etkilidir (80).
İmmunmodülatör, steroid, antibiyotik veya aminosalisilatlara cevap vermiyen hastalarda, infliksimab ile şimerik anti-TNF monoklonal antikorlar tedavide etkilidirler (81). 5mg/kg ile tedavi edilen hastalarda 4. haftada iyleşme %80’nin üzerinde ve %50’den fazlasında klinik remisyon sağlanmaktadır. Relapsların önlenmesi için tekrar tedavi gerekmektedir (82). İnfliksimab infüzyonunda akut ve geç hipersensivite (serum benzeri hastalık gibi) geçikmiş infüzyon reaksiyonları görülebilir. Bu reaksiyonlar kısmen başlangıç tedavisinden itibaren 12 haftadan daha uzun ara verilen durumlarda görülür. Diğer yan etkileri, antişimerik (HACA) ve anti-DNA antikor oluşturmalarıdır (83). Beraber verilen immunmodülatörlerin klinik cevabı artırdığına veya yan etkileri azalttığına dair çalışmalar yapılmaktadır (83).
Elemental ve sıvı polimerik diyetin klinik yararları ve aktif Crohn hastalığında inflamasyonu azalttığı gösterilmesine rağmen, uzun dönem seyri değiştirmemekte, hastanın uyumu zor olmakta ve maliyeti yükseltmektedir (84). Elemental diyet sonrasında relapsın önlenmesinde diyet kısıtlaması etkili değildir.

Ağır-fulminan hastalık

Oral steroid yada infliksimab almasına karşın semptomları devam eden, yüksek ateşli, sıklıkla kusan, intestinal obstrüksiyonu, rebaund hasasiyeti, kaşektik ve abse kliniği olan hastalar hastenede yatırılarak izlenmelidir. Hassas karın kitlesi veya barsak tıkanıklığı olana cerrahiden öneriler alınmalıdır. Karın kitlesi olanlar absenin olmadığını göstermek için ultrason veya bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmelidir. Abseler perkütan veya açık cerrahi direnaj gerektirir. Öncelikle abse olmadığı gösterilmeli, hasta oral steroid alıyor ise, 40-60 mg prednison yada eş-değeri, paranteral olarak iki bölünmüş dozda yada infüzyon şeklinde verilmelidir. Steroidin yanında total parenteral nütrisyonun özel rolü olmamaktadır. Nütrisyonel ihtiyacını karşılayamayan hastalara, 5-7 gün sonrasında paranteral hiperalimentasyon veya elemental beslenme ile nütrisyonel destek sağlanmalıdır.
Dehidrate hastalarda destekleyici veya kurtarıcı sıvı elektrolit tedavisi verilmelidir. Aktif kanaması veya anemisi olanlara transfüzyon yapılmalıdır. Şiddetli karın ağrısı veya barsak tıkanıklığı olmayan ve tolere eden hastalarda ağızdan beslemeye devam edilmelidir (85).
Daha ağır veya barsak tıkanıklığı olan hastalarda, barsak dinlendirilmeli, parenteral nütrisyon verilmelidir. Tıkanıklık inflamatuvar daralmaya, fibrotik striktüre veya yapışıklığa ikincil olabilir. Klinik bulgular ve radyolojik tetkikler ile ayırıma varılabilir. Yapışıklığa bağlı tıkanıklık tipik olarak nazogastrik drenaja cevap verir, ateş veya rebaund hassasiyet olmaz, genellikle acil cerrahi müdahale gerektirmemektedir. Fibrostenotik hastalık, başlangıçta barsak istirahatine ve steroide cevap verir, ama tıkanıklığa bağlı semptomlar steroid dozu azaltılınca tekrarlamaktadır. İnflamatuvar kitle varlığında steroid ile birlikte geniş spektrumlu antibiyotikle tedaviye başlanmalıdır (86).
Ağır fulminan Crohn hastalarında parenteral steroid tedavisi endikedir (87). Sıklıkla klinisyenler 40-60 mg prednison veya eşdeğeri bölünmüş iki dozda yada infüzyonla verselerde, henüz optimal doz ve doz ayarlaması ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. İntravenöz kortikosteroid yerine , intravenöz ACTH verilebilir, ama adrenal hemoraji yaptığı unutulmamalıdır (88). Her ne kadar doz-cevap veya kontrollü çalışma olmaz ise de, parenteral steroide cevap vermiyen hastalarda intravenöz siklosporin (89) veya tacrolimus (90, 91) verilebilir. Ağır Crohn hastalığında infliksimab tedavi etkinliği ile ilgili veri bulunmamaktadır.
Parenteral steroid veya siklosporine cevap alınan hastalarda, hemen eşdeğer dozda oral forma geçip taburcu edilmelidir (92). Tedaviye cevapsızlık veya semptomlarda kötüleşmede cerrahi önlemler devreye girmelidir.

Perianal hastalık
Akut süpürasyon cerrahi drenaj için bir endikasyondur. Nonsüpüratif, kronik fistülizasyon veya perianal fissür medikal olarak antibiyotikler, immunsüpresifler veya infliksimab ile tedavi edilir.
Perianal/perirektal abse cerrahi olarak drene edilmelidir. Crohn hastalığının nonsüpüratif perianal komplikasyonları genelikle metronidazol veya metronidazol(93) ve ciprofloksasin kombinasyonuna iyi cevap verirler (94). Kontrollü ve idame çalışmaları olmadığından rekürren drenajı önlemek için sürekli tedavinin gerekli olduğu daha uygun görünmektedir (95). Uzun dönem antibiyotik tedavisinin güvenliği konusunda veriler henüz yetersizdir ve metronidazol tedavisine devam eden hastalar periferik nöropati açısından monitorize edilmelidir. İmmünsupresifler hakkında kontrollü çalışma verileri yoktur fakat bazı çalışmalarda kısa dönem siklosporin (89, 96, 97) ve takrolimus (90, 91) tedavilerinin faydalı olduğu bildirilmiştir. Uzun dönem tedavi verileri ise henüz yoktur ve çoğu hasta azatiyopirin veya merkaptopürin ile kronik tedaviye ihtiyaç duymaktadır (96, 97). Her ne kadar birkaç yayında perianal hastalıkta düzelme olduğu bildirilse de merkaptopürin ile Crohn hastalığının perianal komplikasyonları için kontrollü çalışmalar yoktur (98, 99).
Plasebo kontrollü bir çalışmada antibiyotik, kortikosteroid veya immunmodülator ajanlara cevap vermeyen fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftada 5 mg/kg infliksimab infüzyonunun fistüllerin kapanmasında faydalı olduğu gösterilmiştir (100). Hastaların % 65’inde en az bir fistülün kapandığı, % 55’inde de tüm fistüllerin en az 4 hafta , ortalama olarak da 12 hafta süreyle kapandığı görülmüştür. Daha uzun süreli re-infüzyon veya oral immünmodülator bir ajana geçiş şeklinde değişik tedavi modellerinin etkinliğinin değerlendirilmesi gereklidir.

İdame Tedavisi

Crohn hastalığının relapslarının önlenmesinde kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı uygun değildir. Kortikosteroidlerle indüksiyon tedavisinden sonra azatiyopirin/merkaptopürin ile idamenin olumlu etkileri gösteriliştir. Mesalamin veya azatiyopirin/merkaptopürin tedavisi semptomatik rekürrens olasılığını azaltmak için ileokolik rezeksiyonlardan sonra düşünülmelidir.
Crohn hastalığının uzun süreli idame tedavisi ile elde edilen olumlu sonuçlar hakkındaki veriler artmaktadır. “Kortikosteroid idamesi” ile “kortikosteroid bağımlılığı” konularındaki çelişki ise hala sürmektedir. Steroid bağımlılığından kasıt, bazı hastalarda bu tedavi ile relapsların önlendiğinin gösterilmesi iken, steroid bağımlılığı ise bazı hastalarda belirli bir dozun altına inildiğinde semptomların tekrar başlaması kastedilmektedir (4).
Akut dönemde kortikosteroidlerle tedavi edilen hastalar idame tedavisi olmaksızın genellikle bir yıldan fazla iyi halde kalamazlar (47, 73). Genç hastalar, hastalığı kolonda lokalize olanlar ve sigara içenlerde kortikosterpid bağımlılığı daha fazla görülür (74). Crohn hastalığında remisyonu sağlamada steroidlerin yetersiz olduğu fikri ağırlıktadır. Bu kanı hem konvansiyonel steroidler (101) için hem de kontrollü salınımlı budesonid için geçerlidir (102- 106).
Crohn hastalığında medikal olarak klinik remisyon sağlandıktan sonra ne sulfasalazin ile ne de mesalamin ile yapılan çalışmalarda idame tedavisinde belirgin olarak fayda gösterilememiştir. Kortikosteroidler ile remisyon sağlandıktan sonra relapsların önlenmesinde mesalaminin faydalı olmadığı görülmüştür (76). Aksine azatiyopirin ve merkaptopürinin ise steroid indüksiyon tedavisinden sonra steroid dozunu azaltmada ve remisyonun idamesinin sağlanmasında etkili olduğu görülmüştür (108). Dozun nasıl optimize edileceği, lökopeni indüksiyonu veya 6-tiyoguanin metabolitlerinin terapötik monitorizasyonunun uzun süreli cevap sağlanmasındaki rolleri için yeni çalışmalara ihitiyaç vardır (78). 2,5 mg / azatiyopirin ve 1,5 mg/kg merkaptopürin dozlarının 3 ve 6 ay sonra etkili olduğu fakat 4 yıldan sonraki klinik faydaları ile ilgili henüz yeterli veri bulunmamaktadır (109). Uzamış nötropeni riski nedeniyle en az 3 aylık periyotlarla olmak kaydıyla tedavinin erken ve geç dönemlerinde tam kan sayımı takibi yapılmalıdır (110, 111). Tedavinin başlangıcından birkaç hafta sonra ortaya çıkabilen pankreatit % 3-15 hastada görülebilir ve azatiyopirin veya merkaptopürin ile reindüksiyon tedavisinden sonra tekrarlayabilir (112). İnflamatuvar barsak hastalıklarında tedavide pürin analoglarının kullanımı ile neoplazi riskinde herhangi bir artışa rastlanmamıştır (113-115). İdame tedavisinde metotreksat ile ilgili veriler (116) henüz yeterli değilken, siklosporinin ise Crohn hastalığının idamesinde kullanımının endike olmadığı bildirilmiştir (117, 118).
Crohn hastalığının klinik ve endoskopik rekürrensini geciktirmede kullanılan postoperatif dönemdeki tedavinin yararlılığı ile ilgili veriler hızla artmaktadır (119, 120). >3 gr/gün sulfasalazin (121) ve =/> 3 gr/gün mesalamin (107) tedavisinin, postoperatif rekürrens riskini hastaların bir kısmında 3 yıla varan sürelerle azalttığı bildirilmiştir. 20 mg/kg gibi yüksek dozlarda metranidazolün kısa süreli verilmesinin bir yıla kadar rekürrensi önleyebildiği gösterilmiştir fakat daha uzun sürelerdeki ve daha tolere edilebilir düşük dozlardaki etkisini gösteren yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (122). Hasalığın rekürrensi üzerinde sigara içiminin olumsuz etkisi vardır, bu yüzden sigaranın kesilmesi önerilmelidir (120).

Cerrahi Endikasyonlar

Komplikasyonların tedavisinde veya medikal tedaviye dirençli hastalıkta cerrahi rezeksiyon, striktüroplasti veya abse drenajı gibi cerrahi metodlar kullanılır.
Kolonda sınırlı Crohn hastalığı için total kolektomi ve ileostomi nadiren şifa sağlayabilir (119,123). Fakat hastaların yaklaşık üçte ikisinde tedaviye dirençli hemoraji, perforasyon, abse veya tıbbi tedaviye cevapsız fulminan hastalık gibi durumlar için cerrahi müdaheleler gerekmektedir. En sık cerrahi tedavi endikasyonu medikal tedaviye cevapsızlık veya steroid bağımlılığı gibi tıbbi tedavi yan etkileridir (124,125). Hastanede 7-10 günlük yoğun bir tedaviye rağmen cevap vermeyen hastalar, cerrahi tedavi adayı olarak değerlendirilmelidir.
Mwdikal tedavinin cerrahi rezeksiyon sonrası postoperatif rekürrensi azalttığı bilinmektedir. Cerrahiden kaçınmak için inefektif medikal tedavinin süresinin uzatılmaması gerekir. Crohn hastalığının tedavisinde asıl amaç hastanın sağlığının veya iyi halinin sağlanmasıdır. Cerrahi rezeksiyon veya striktüroplasti sonrası hayat kalitesi yükseltilebilir (126-128).
Sonuç olarak medikal tedaviler indüksiyon ve idame tedavisinde hayat kalitesini etkin ve güvenilir olarak sağlıyorsa uygulanmalıdırlar. Cerrahi tedavi fiziksel ve psikososyal rehabilitasyonu sağlamada en hızlı, güvenli ve etkili yoldur ve uygun endikasyonlarda ne hasta ne de doktorlar tarafından ihmal edilmemesi, önemsenmesi gereken bir yol olmalıdır (6).

Çelişkili Konular

Yetersiz veri ve tecrübe nedeniyle Crohn hastalığının tedavisindeki bazı soruların cevapları hala net olarak verilememiştir.
1-Uzun süreli Crohn hastalığının potansiyel karsinojenik etkileri hakkındaki verilerin artmasına rağmen takip-tarama kriterleri henüz net olarak tanımlanmamıştır.
2-Gebelik ve emzirme dönemindeki tedavinin güvenirliği hakkındaki kanıtlara ihtiyaç vardır.
3-İnfliksimab infüzyonlarının optimal dozları, cevap süreleri, uzun dönemdeki güvenirliği ve beraberinde aminosalisilatlar, antibiyotikler, steroidler, immunmodülatörler gibi tedavilerin gerekliliği hakkında yeni verilere ihtiyaç vardır.
4-Crohn hastalığının akut dönem ve idamesi için mesalamin tedavisinin optimal dozu ve formülasyonu (rektal uygulanımının etkinliği) belirlenmelidir.
5-Azatiyopirin ve merkaptopürinin optimal dozu, süresi, steroid veya anti-TNF tedavisi ile uygulanımı, terapötik ilaç monitorizasyonu konuları aydınlatılmalıdır.
6-Metotreksat için doz aralığı ve idame tedavisi çalışmaları yapılmalıdır.
7-Budesonidin uzun dönem etkinliği, güvenirliği ve tedavi maliyetini içeren karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.
8- Aktif dönem ve idamede antibiyotiklerin yeri hakkındaki yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
9-Probiyotik tedavisi ile ilgili yeni çalışmalar yapılmalıdır.
10-Siklosporin, takrolimus ve mikofenolat mofetilin kısa ve uzun dönemde etkinliği ve güvenirliğini değerlendirecek çalışmalar yapılmalıdır.
11-TNF, alternatif bazı sitokinler ve reseptörleri, NFKbeta ile ilgili yeni klinik verilere ihtiyaç vardır.
12-Konvansiyonel ve yeni tedavi yaklaşımlarının kombinasyonunu içeren kontrollü çalışmalar yapılmalıdır.
13-Medikal ve cerrahi tedavilerin sonuçlarını karşılaştıran çalışmalar yapılmalıdır.
14-Alternatif tedavi stratejilerinin fiyat-fayda değerlendirmelerini yapan çalışmalara ihtiyaç vardır.


Kaynaklar

1. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: Etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998;115:182-205.
2. Loftus EV Jr, et al. Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: Incidence, prevalence, and survival. Gastroenterology 1998;114:1161-8.
3. Logan RF. Inflammatory bowel disease incidence: Up, down or unchanged? Gut 1998;42:309-11.
4. Hanauer SB. Review articles: Drug therapy, inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841-8.
5. Andersson P, et al. Low symptomatic load in Crohn's disease with surgery and medicine as complementary treatments. Scand J Gastroenterol 1998;33:423-9.
6. Silverstein MD, et al. Clinical course and costs of care for Crohn's disease: Markov model analysis of a population-based cohort. Gastroenterology 1999;117:49-57.
7. Ward FM, et al. Clinical economics review: Medical management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:15-25.
8. Hanauer SB, et al. Advances in the management of Crohn's disease: Economic and clinical potential of infliximab. Clin Ther 1998;20:1009-28.
9. Hanauer SB, Meyers S. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol 1997;92:559-66.
10. Feagan BG, McDonald JWD, Koval JJ. Therapeutics and inflammatory bowel disease: A guide to the interpretation of randomized controlled trials. Gastroenterology 1996;110:275-83.
11. Langholz E, et al. Inflammatory bowel diseases with onset in childhood: Clinical features, morbidity, and mortality in a regional cohort. Scand J Gastroenterol 1997;32:139-47.
12. Kirschner BS. Differences in the management of inflammatory bowel disease in children and adolescents compared to adults. Neth J Med 1998;53:S13-S18.
13. Moum B, et al. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease: Results of a large, prospective population- based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997;32:1005-12.
14. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease: Relationship between the clinical pattern and prognosis. Gastroenterology 1985;88:1818-25.
15. Sachar DB, et al. Proposed classification of patient subgroups in Crohn's disease. Gastroenterol Intl 1992;5:141-54.
16. Mekhjian HS, et al. Clinical features and natural history of Crohn's disease. Gastroenterology 1979;77:898-906.
17. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 10-1996. A 36-year-old man with right-lower-quadrant pain of two years' duration (clinical conference). N Engl J Med 1996;334:849-54.
18. Platell C, Mackay J, Collopy B, et al. Anal pathology in patients with Crohn's disease. Aust N Z J Surg 1996;66:5-9.
19. Lapidus A, Bernell O, Hellers G, et al. Clinical course of colorectal Crohn's disease: A 35-year follow-up study of 507 patients. Gastroenterology 1998;114:1151-60.
20. Ogorek CP, Fisher RS. Differentiation between Crohn's disease and ulcerative colitis. Med Clin North Am 1994;78:1249-58.
21. Touze I, et al. Diffuse jejuno-ileitis of Crohn's disease: A separate form of the disease? Gastroenterol Clin Biol 1999;23:307-11.
22. Wagtmans MJ, et al. Clinical aspects of Crohn's disease of the upper gastrointestinal tract: A comparison with distal Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1997;92:1467-71.
23. Souto JC, et al. Prothrombotic state and signs of endothelial lesion in plasma of patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1995;40:1883-9.
24. Ekbom A. Risk factors and distinguishing features of cancer in IBD. Inflamm Bowel Dis 1998;4:235-43.
25. Schumacher G, Sandstedt B, Kollberg B. A prospective study of first attacks of inflammatory bowel disease and infectious colitis: Clinical findings and early diagnosis. Scand J Gastroenterol 1994;29:265-74.
26. Miner PB Jr. Factors influencing the relapse of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997;92(uppl):1S-4S.
27. Ruemmele FM, et al. Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease (see comments). Gastroenterology 1998;115:822-9.
28. Shanahan F. Antibody 'markers' in Crohn's disease: Opportunity or overstatement? (see comments). Gut 1997;40:557-8.
29. MacDermott RP. Lack of current clinical value of serological testing in the evaluation of patients with IBD. Inflamm Bowel Dis 1999;5:64-5 (discussion 66-7).
30. Bernstein CN, et al. A prospective randomized comparison between small bowel enteroclysis and small bowel follow-through in Crohn's disease (see comments). Gastroenterology 1997;113:390-8.
31. Schober E, Turetschek K, Mostbeck G. Radiologic evaluation of Crohn disease. Radiologe 1998;38:15-22.
32. Scotiniotis I, Rubesin SE, Ginsberg GG. Imaging modalities in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999;28:391-421.
33. Carroll K. Crohn's disease: New imaging techniques. Baillieres Clin Gastroenterol 1998;12:35-72.
34. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. The role of colonoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1998;48:689-90.
35. Modigliani R, et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn's disease: Evolution on prednisolone. Gastroenterology 1990;98:811-8.
36. D'Haens G, et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European multicenter trial. Gastroenterology 1999;116:1029-34.
37. Witte AM, et al. Crohn's disease of the upper gastrointestinal tract: The value of endoscopic examination. Scand J Gastroenterol 1998;225(suppl):100-5.
38. Oberhuber G, Hirsch M, Stolte M. High incidence of upper gastrointestinal tract involvement in Crohn's disease. Virchows Arch 1998;432:49-52.
39. Rutgeerts P, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99:956-63.
40. Thomas GA, Rhodes J, Green JT. Inflammatory bowel disease and smoking-A review. Am J Gastroenterol 1998;93:144-9.
41. Talal AH, Drossman DA. Psychosocial factors in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:699-716.
42. Tremaine WJ, Sandborn WJ. Practice guidelines for inflammatory bowel disease: An instrument for assessment. Mayo Clin Proc 1999;74:495-501.
43. Fredd S. Standards for approval of new drugs for IBD. Inflamm Bowel Dis 1995;1:284-94.
44. Mary JY, Modigliani R. Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn's disease: A prospective multicentre study. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Gut 1989;30:983-9.
45. Irvine EJ. Usual therapy improves perianal Crohn's disease as measured by a new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin Gastroenterol 1995;20:27-32.
46. Irvine EJ. Quality of life issues in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997;92(suppl):18S-24S.
47. Kaplan MA, Korelitz BI. Narcotic dependence in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol 1988;10:275-8.
48. Summers RW, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: Results of drug treatment. Gastroenterology 1979;77:847-69.
49. Malchow H, et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): Results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86:249-66.
50. Anthonisen P, et al. The clinical effect of Salazosulphapyridine (Salazopyrin) in Crohn's disease: A controlled double-blind study. Scand J Gastroenterol 1974;9:549-54.
51. Van Hees PAM, et al. Effect of sulphasalazine in patients with active Crohn's disease: A controlled double-blind study. Gut 1981;22:404-9.
52. Feagan BG. Aminosalicylates for active disease and in the maintenance of remission in Croh